TDP-43 是加速惡化阿茲海默症的關鍵之一

       過去認為阿茲海默症是由腦部組織中的乙型類澱粉蛋白(Amyloid Beta, 即Aβ)堆積造成的；而另外一種額顳葉失智症，則是由異常折疊的TDP-43蛋白所致。最近的研究顯示TDP-43的沉積物也能在30%-57%阿茲海默症患者腦組織中發現，此外，這些合併有TDP-43蛋白沉積的患者通常會有較為嚴重的記憶喪失以及海馬迴萎縮現象。本研究首先透過蛋白質聚集分析發現，TDP-43會與Aβ交互作用，這樣的交互反應所形成的寡聚體會延緩Aβ的纖維化。然後透過電生理實驗證明， TDP-43與Aβ交互作用後形成的寡聚體Aβ能對神經產生更強的毒性。利用阿茲海默疾病鼠模型注射TDP-43蛋白之後，在行為實驗中發現老鼠空間記憶能力有所受損；且解剖後發現老鼠腦神經細胞內的TDP-43與Aβ的確有交互作用，並且在腦部出現嚴重的發炎現象，這些病徵都與阿茲海默症一致。本研究認為，TDP-43與Aβ交互作用所形成的寡聚體Aβ能對神經產生更強的毒性。所以Aβ纖維化不是阿茲海默症的重點，TDP-43蛋白與Aβ作用所產生的寡聚體才是病症加速惡化癥結所在。未來針對TDP-43對於Aβ聚合的調節機制應該是延緩或治療疾病的有效策略。

圖形摘要

應用與亮點：

未來希望能研發藥物阻斷乙型類澱粉蛋白和TDP-43的交互作用，過去中研院實驗團隊已發展出TDP-43寡具體的專一抗體，未來或許可以進一步幫忙清除TDP-43或阻斷交互作用。

【研究團隊】

團隊成員：施耀翔、杜玲嫻、張婷宇、 Kiruthika Ganesan、章微微、張保盛、方裕勝、林頁彤、Lee-Way Jin、陳韻如

代表單位：中央研究院基因體研究中心

團隊簡介：本研究以中研院基因體中心陳韻如副研究員為首的研究團隊執行，並始於施耀翔博士(高雄醫學大學醫學系解剖學科助理教授)、杜玲嫻博士(台灣師範大學化學系助理教授)與UC DAVIS的Lee-Way Jin教授展開跨國合作方完成本研究。

研究聯繫Email：shihyh@kmu.edu.tw

【論文資訊】

論文出處：Nature Communications volume 11, Article number: 5950 (2020)

全文下載：https://www.nature.com/articles/s41467-020-19786-7